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ZOMETA
Solución para infusión

ÁCIDO ZOLEDRÓNICO


COMPOSICIÓN Y FORMA FARMACÉUTICA
Un vial con 5 ml de concentrado contiene: 4 mg de ácido zoledrónico (anhidro), que corresponden a 4,264 mg de ácido zoledrónico monohidrato. Exc. c.s.p.
Concentrado para solución para infusión.
Ver la lista completa de excipientes en la sección correspondiente.

INDICACIONES: Prevención de eventos relacionados con el esqueleto (fracturas patológicas, compresión medular, radioterapia o cirugía óseas o hipercalcemia inducida por un tumor) en pacientes con neoplasias malignas avanzadas que afectan el hueso.
Tratamiento de la hipercalcemia maligna (HCM).

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN
Prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con neoplasias malignas avanzadas que afectan el hueso
Adultos y ancianos: Para la prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con neoplasias malignas avanzadas que afectan el hueso, la dosis recomendada es de 4 mg de ácido zoledrónico. El concentrado debe diluirse con 100 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9% p/v o solución de glucosa al 5% p/v, y administrarse en forma de una infusión intravenosa de por lo menos 15 minutos cada 3 ó 4 semanas.
Los pacientes también deben recibir diariamente un suplemento oral de 500 mg de calcio y 400 U.I. de vitamina D.
Tratamiento de la HCM
Adultos y ancianos: Para la hipercalcemia (calcio sérico corregido en función de la albúmina ≥12,0 mg/dl o 3,0 mmol/l), la dosis recomendada es de 4 mg de ácido zoledrónico. El concentrado debe diluirse con 100 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9% p/v o solución de glucosa al 5% p/v, y administrarse en forma de una infusión intravenosa única de por lo menos 15 minutos. Es importante mantener una buena hidratación del paciente antes y después de la administración de ZOMETA®.
Insuficiencia renal
HCM: En pacientes con hipercalcemia maligna (HCM) e insuficiencia renal grave, se considerará el tratamiento con ZOMETA® sólo después de sopesar los riesgos y beneficios del mismo. Los ensayos clínicos excluyeron a los pacientes con valores de creatinina sérica >400 µmol/l o >4,5 mg/dl. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con HCM y valores de creatinina sérica <400 µmol/l o <4,5 mg/dl (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).
Prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con neoplasias malignas avanzadas que afectan el hueso: Al iniciar un tratamiento con ZOMETA® en pacientes con mieloma múltiple o lesiones óseas metastásicas provocadas por tumores sólidos, es preciso determinar las concentraciones séricas y la depuración de creatinina (DEPCr). Esta última se calcula a partir de las concentraciones séricas de creatinina utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault. ZOMETA® no se recomienda en pacientes que presentan insuficiencia renal grave antes de empezar el tratamiento (población con una depuración de creatinina <30 ml/min). Los ensayos clínicos con ZOMETA® excluyeron a los pacientes con valores de creatinina sérica >265 µmol/l o >3,0 mg/dl.
En los pacientes con metástasis óseas que presentan insuficiencia renal leve a moderada antes de empezar el tratamiento (población con una depuración de creatinina entre 30 y 60 ml/min), se recomiendan las siguientes dosis de ZOMETA® (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo):

Depuración inicial de creatinina (ml/min)

Dosis recomendada de ZOMETA®

>60

4,0 mg

50-60

3,5 mg*

40-49

3,3 mg*

30-39

3,0 mg*

* Las dosis se calcularon considerando que se alcanzaría un AUC de 0,66 (mg.h/I) (DEPCr=75 ml/min). Se prevé que el uso de dosis menores en los pacientes con insuficiencia renal permitirá alcanzar la misma AUC que en los pacientes con una depuración de creatinina de 75 ml/min.
Una vez iniciado el tratamiento, deberán determinarse las concentraciones séricas de creatinina antes de administrar cada dosis de ZOMETA®, suspendiendo el tratamiento en caso de deterioro de la función renal. En los ensayos clínicos se utilizaron los siguientes criterios de deterioro de la función renal:
Aumento ≥0,5 mg/dl en los pacientes con concentraciones séricas de creatinina normales antes de empezar el tratamiento (<1,4 mg/dl).
Aumento ≥1,0 mg/dl en los pacientes con concentraciones séricas de creatinina anormales antes de empezar el tratamiento (>1,4 mg/dl).
En los ensayos clínicos, el tratamiento con ZOMETA® se reanudó solamente si la concentración de creatinina regresaba a ± 10% del valor inicial (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). La administración de ZOMETA® debe reanudarse con la misma dosis que se administraba antes de suspender el tratamiento.
Instrucciones para la preparación de dosis reducidas de ZOMETA®:
Extraer el volumen de concentrado líquido necesario, como se indica a continuación:

4,4 ml

Para una dosis de 3,5 mg

4,1 mI

Para una dosis de 3,3 mg

3,8 mI

Para una dosis de 3,0 mg

El volumen de concentrado líquido extraído debe diluirse con 100 ml de solución estéril de cloruro de sodio al 0,9% p/v o de solución de glucosa al 5% p/v. La dosis debe administrarse en forma de una infusión intravenosa única de por lo menos 15 minutos.

CONTRAINDICACIONES: El concentrado ZOMETA® está contraindicado durante el embarazo y la lactancia, en los pacientes con hipersensibilidad de importancia clínica al ácido zoledrónico, a otros bisfosfonatos o a uno de los excipientes de la formulación de ZOMETA®.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO: Antes de administrar ZOMETA® debe comprobarse que el paciente esté suficientemente hidratado.
Después de iniciar el tratamiento con ZOMETA® deben vigilarse de cerca los parámetros metabólicos relacionados con la hipercalcemia (concentraciones séricas de calcio, fosfato, magnesio y creatinina). Si se observa hipocalcemia, hipofosfatemia o hipomagnesemia, podría ser necesario administrar suplementos durante un breve periodo. Los pacientes con hipercalcemia que no han recibido un tratamiento para la misma presentan generalmente un cierto grado de insuficiencia renal, por lo que debe considerarse una supervisión cuidadosa de la función renal.
Los pacientes con HCM y signos de deterioro de la función renal deben ser objeto de una evaluación cuidadosa para determinar si los beneficios de continuar el tratamiento con ZOMETA® superan los posibles riesgos.
La decisión de administrar el tratamiento a pacientes con metástasis óseas para la prevención de eventos relacionados con el esqueleto debe tomar en cuenta que el efecto terapéutico se manifiesta después de 2 a 3 meses.
Se han recibido informes de disfunción renal con los bisfosfonatos. Los factores que pueden promover el deterioro de la función renal son la deshidratación, la insuficiencia renal preexistente, la administración de varios ciclos de ZOMETA® o de otros bisfosfonatos, el uso de medicamentos nefrotóxicos o un tiempo de infusión más corto que el recomendado. Si bien se reduce el riesgo administrando la dosis de 4 mg de ZOMETA® durante por lo menos 15 minutos, aún así puede deteriorarse la función renal.
Aunque menos frecuentemente, algunos pacientes también presentan aumentos de la creatinina sérica con la administración crónica de dosis recomendadas de ZOMETA® para la prevención de eventos relacionados con el esqueleto.
Antes de la administración de cada dosis de ZOMETA® debe medirse la concentración sérica de creatinina. Se recomienda el uso de dosis menores al empezar el tratamiento en pacientes con metástasis óseas e insuficiencia renal leve a moderada. Si se observan signos de deterioro de la función renal durante el tratamiento, la administración de ZOMETA® no deberá reanudarse
hasta que las concentraciones de creatinina hayan regresado a: ±10% del valor inicial (ver Posología y forma de administración).
En vista de que los bisfosfonatos (entre ellos ZOMETA®) pueden afectar la función renal, la ausencia de datos clínicos sobre la seguridad de esta clase de medicamentos en pacientes con insuficiencia renal grave inicial (definida en los ensayos clínicos como la presencia de valores de creatinina sérica ≥400 µmol/l o ≥4,5 mg/dl en pacientes con HCM y ≥265 µmol/l o ≥3,0 mg/dl en pacientes con cáncer y metástasis óseas, respectivamente), así como el carácter limitado de los datos farmacocinéticos disponibles en pacientes con insuficiencia renal grave inicial (depuración de creatinina <30 ml/min), no permiten recomendar el uso de ZOMETA® en pacientes con insuficiencia renal grave.
Como sólo se dispone de datos clínicos limitados en pacientes con insuficiencia hepática grave, tampoco es posible hacer recomendaciones específicas para esta población.
Debe evitarse la hidratación excesiva en los pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca.
No se ha establecido la inocuidad y la eficacia de ZOMETA® en pacientes pediátricos.
La osteonecrosis de la mandíbula se ha señalado sobre todo en pacientes con cáncer que recibían tratamientos que incluían bisfosfonatos. Muchos de estos pacientes también recibían quimioterapia y corticosteroides. La mayoría de los casos notificados se asociaron con procedimientos odontológicos tales como extracciones, y muchos presentaban signos de infección local, incluyendo osteomielitis.
Debe considerarse la realización de un examen odontológico y la adopción de medidas preventivas apropiadas antes de iniciar un tratamiento con bisfosfonatos en pacientes con factores de riesgo asociados (p. ej., cáncer, quimioterapia, corticosteroides, higiene bucal deficiente).
Durante el tratamiento, estos pacientes deben evitar procedimientos odontológicos invasivos, dentro de lo posible. Si el paciente desarrolla osteonecrosis de la mandíbula durante el tratamiento con bisfosfonatos, la cirugía dental podría exacerbar este estado. No hay datos que sugieran que la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos reducirá el riesgo de osteonecrosis de la mandíbula en los pacientes que deben ser objeto de procedimientos odontológicos. Para elaborar el plan terapéutico de cada paciente, el médico deberá basarse en una evaluación individual de los riesgos y beneficios.
Durante la farmacovigilancia se han señalado casos de dolor óseo, articular o muscular intenso, y en ocasiones incapacitante, en pacientes tratados con bisfosfonatos, aunque tales informes han sido poco frecuentes. ZOMETA® (ácido zoledrónico) forma parte de esta categoría de medicamentos. El tiempo transcurrido hasta la aparición de los síntomas fue de un día a varios meses de haber empezado el tratamiento. La mayoría de los pacientes señalaron un alivio de los síntomas después de interrumpir el tratamiento. Un subgrupo presentó una recidiva sintomática tras la reexposición al mismo fármaco o a otro bisfosfonato.

INTERACCIONES: En los ensayos clínicos, ZOMETA® se coadministró con antineoplásicos, diuréticos, antibióticos y analgésicos de uso común sin que se observaran interacciones clínicas. El ácido zoledrónico no se une de forma apreciable a las proteínas plasmáticas y no inhibe las enzimas del citocromo P450 humano in vitro (ver Farmacocinética), aunque no se han efectuado estudios clínicos formales sobre interacciones. Se aconseja cautela al coadministrar bisfosfonatos como ZOMETA® con aminoglucósidos ya que los dos medicamentos podrían tener efectos aditivos, reduciendo las concentraciones séricas de calcio durante periodos más prolongados de lo necesario. Se recomienda precaución al utilizar ZOMETA® con otros medicamentos posiblemente nefrotóxicos. También debe vigilarse el posible desarrollo de hipomagnesemia durante el tratamiento.
En pacientes con mieloma múltiple puede aumentar el riesgo de disfunción renal al combinar bisfosfonatos intravenosos como ZOMETA® con la talidomida.

EMBARAZO Y LACTANCIA: En los estudios sobre la reproducción en animales, el ácido zoledrónico se administró por vía subcutánea a ratas y conejos; fue teratógeno con dosis ≥0,2 mg/kg en ratas, mientras que en conejos no fue teratógeno ni fetotóxico pero sí provocó toxicidad materna. ZOMETA® no debe emplearse durante el embarazo.
No se sabe si el ácido zoledrónico se secreta en la leche humana; por lo tanto, ZOMETA® no debe utilizarse durante la lactancia (ver Contraindicaciones).

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

REACCIONES ADVERSAS: Los datos relativos a la frecuencia de las reacciones adversas observadas con 4 mg de ZOMETA® provienen principalmente del tratamiento crónico. Las reacciones adversas a ZOMETA® son generalmente leves y transitorias, y semejantes a las comunicadas con otros bisfosfonatos. Estas reacciones normalmente se presentan en aproximadamente un tercio de los pacientes que reciben ZOMETA® o bien 90 mg de pamidronato. La administración intravenosa se ha asociado comúnmente con un síndrome gripal en alrededor del 9% de los pacientes, que incluye dolor óseo, fiebre, cansancio y escalofríos. En algunas ocasiones se han registrado casos de artralgia y mialgia (en un 3% de los pacientes).
Frecuentemente, la reducción de la excreción renal de calcio se acompaña de una disminución de las concentraciones séricas de fosfato en un 20% de los pacientes, que es asintomática y no requiere tratamiento. El calcio sérico puede disminuir hasta concentraciones correspondientes a hipocalcemia asintomática en aproximadamente un 3% de los pacientes.
Tras la infusión intravenosa de ZOMETA® se han señalado reacciones gastrointestinales como náuseas (5,8%) y vómitos (2,6%).
En ocasiones, en menos del 1% de los pacientes también se han observado reacciones locales en el sitio de la infusión, tales como enrojecimiento, hinchazón o dolor.
Se ha registrado anorexia en el 1,5% de los pacientes tratados con 4 mg de ZOMETA®.
Se han observado unos cuantos casos de exantema o prurito (<1%). Como con otros bisfosfonatos, se han señalado casos de conjuntivitis en aproximadamente un 1% de los pacientes.
Se han comunicado algunos informes de trastornos de la función renal (2,3%), aunque otros factores de riesgo también podrían haber contribuido a los mismos en esta población de pacientes gravemente enfermos.
Un meta-análisis de los ensayos comparativos con placebo indicó la presencia de anemia grave (Hb <8,0 g/dl) en el 5,2% de los pacientes tratados con 4 mg de ZOMETA®, frente al 4,2% con el placebo.
Se han registrado las siguientes reacciones adversas en los ensayos clínicos (Cuadro 1), sobre todo después de un tratamiento crónico con el ácido zoledrónico:
Las reacciones adversas se clasificaron en orden de frecuencia de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10); poco frecuentes (≥1/1000, <1/100); raras (≥1/10 000, <1/1000); muy raras(<1/10 000), incluyendo los informes aislados.

Cuadro 1

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Frecuentes

Anemia.

Poco frecuentes

Trombocitopenia, leucopenia.

Raros

Pancitopenia.

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes

Cefalea

Poco frecuentes

Mareos, parestesia, disgeusia, hipoestesia, hiperestesia, temblor.

Trastornos psiquiátricos

Poco frecuentes

Ansiedad, trastornos del sueño.

Raros

Confusión.

Trastornos oculares

Frecuentes

Conjuntivitis.

Poco frecuentes

Vista borrosa.

Muy raros

Uveítis, episcleritis.

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes

Náusea, vómitos, anorexia.

Poco frecuentes

Diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia, estomatitis, boca seca.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Poco frecuentes

Disnea, tos.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Poco frecuentes

Prurito, exantema (incluido el exantema eritematoso y el macular), aumento de la sudación.

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y óseos

Frecuentes

Dolor óseo, mialgia, artralgia, dolor generalizado.

Poco frecuentes

Calambres musculares.

Trastornos cardiovasculares

Poco frecuentes

Hipertensión, hipotensión.

Raros

Bradicardia.

Trastornos renales y urinarios

Frecuentes

Disfunción renal.

Poco frecuentes

Insuficiencia renal aguda, hematuria, proteinuria.

Trastornos del sistema inmunológico

Poco frecuentes

Reacción de hipersensibilidad.

Raros

Edema angioneurótico.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuentes

Fiebre, síndrome gripal (que incluye fatiga, escalofríos, destemplanza y rubefacción).

Poco frecuentes

Astenia, edema periférico, reacciones en el sitio de inyección (que incluyen dolor, irritación, hinchazón, induración) dolor torácico, aumento de peso.

Exploraciones complementarias

Muy frecuentes

Hipofosfatemia.

Frecuentes

Aumentos de creatininemia y uremia, hipocalcemia.

Poco frecuentes

Hipomagnesemia, hipopotasemia.

Raros

Hiperpotasemia, hipernatremia.

La administración de bisfosfonatos se ha acompañado de broncoconstricción en pacientes asmáticos alérgicos al ácido acetilsalicílico, pero esto no ha sucedido con ZOMETA®.
Farmacovigilancia: Se han señalado casos poco frecuentes de osteonecrosis (principalmente de la mandíbula), sobre todo en pacientes con cáncer tratados con bisfosfonatos. Muchos de estos pacientes mostraban signos de infección local (incluyendo osteomielitis) y casi todos los informes se referían a pacientes con cáncer sometidos a extracciones dentales o a otro tipo de cirugías dentales. La osteonecrosis de la mandíbula tiene diversos factores de riesgo bien documentados, entre ellos un diagnóstico de cáncer, tratamientos concomitantes (p.ej., quimioterapia, radioterapia, corticosteroides) y estados comórbidos (p. ej., anemia, coagulopatías, infección, enfermedad bucal preexistente). Si bien no se ha determinado la relación de causa y efecto, lo más prudente es evitar la cirugía dental para no prolongar la recuperación (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).
En casos muy raros, la hipotensión dio lugar a síncope o colapso circulatorio, sobre todo en pacientes con factores de riesgo subyacentes.

SOBREDOSIS: No se dispone de experiencia sobre la intoxicación aguda con ZOMETA®. Los pacientes que hayan recibido dosis superiores a las recomendadas deben ser objeto de una supervisión cuidadosa. La hipocalcemia importante puede neutralizarse con una infusión de gluconato de calcio.

FARMACODINAMIA: El ácido zoledrónico pertenece a una nueva clase de bisfosfonatos muy potentes que actúan principalmente en el hueso. Es uno de los inhibidores más potentes de la resorción ósea osteoclástica conocidos hasta la fecha.
La acción selectiva de los bisfosfonatos en el hueso se basa en su gran afinidad por el hueso mineralizado, aunque todavía no se ha esclarecido el mecanismo molecular preciso que conduce a la inhibición de la actividad osteoclástica. En estudios en animales a largo plazo, el ácido zoledrónico inhibió la resorción ósea sin afectar la formación, la mineralización o las propiedades mecánicas del hueso.
Además de ser un inhibidor muy potente de la resorción ósea, el ácido zoledrónico posee varias propiedades antineoplásicas que podrían contribuir a su eficacia global en el tratamiento de osteopatías metastásicas. Se han demostrado las siguientes propiedades en los ensayos preclínicos:
In vivo: Inhibición de la resorción ósea osteoclástica, que altera el microentomo de la médula ósea haciéndolo menos propicio para el crecimiento de células tumorales, actividad antiangiogénica y actividad analgésica.
In vitro: Inhibición de la proliferación de osteoblastos, actividad citostática directa y proapoptótica en células tumorales, efecto citostático sinérgico con otros fármacos antineoplásicos, actividad antiadhesiva/antiinvasiva.
Resultados de los ensayos clínicos de prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con neoplasias malignas avanzadas que afectan el hueso: ZOMETA® se comparó con un placebo en la prevención de eventos relacionados con el esqueleto (ERE) en pacientes con cáncer de próstata (214 varones recibieron 4 mg de ZOMETA® y 208 el placebo). Después de 15 meses, 186 pacientes continuaron el tratamiento durante 9 meses más, recibiéndolo durante un total de 24 meses con un diseño de doble enmascaramiento. La dosis de 4 mg de ZOMETA® mostró una ventaja significativa sobre el placebo pues aumentó la proporción de pacientes que presentaron por lo menos un ERE (el 38% de los pacientes tratados con ZOMETA® frente al 49% con el placebo; p=0,028), prolongó el tiempo hasta el primer ERE (mediana de 488 días frente a 321 días con el placebo; p=0,009) y redujo la incidencia anual de eventos por paciente (tasa de morbilidad esquelética de 0,77 con ZOMETA® frente a 1,47 con el placebo; p=0,005). Un análisis de los eventos múltiples mostró una reducción del 36% del riesgo de desarrollar eventos relacionados con el esqueleto en el grupo de ZOMETA® frente al placebo (p=0,002). El dolor se evaluó antes de empezar el tratamiento y luego periódicamente durante el ensayo. Los pacientes tratados con ZOMETA® presentaron una menor frecuencia de recrudescencia del dolor que los que recibieron el placebo y las diferencias alcanzaron niveles significativos en los meses 3, 9, 21 y 24. Menos pacientes del grupo de ZOMETA® sufrieron fracturas patológicas. Los efectos del tratamiento fueron menos pronunciados en los pacientes con lesiones blásticas. El Cuadro 2 presenta los resultados relativos a la eficacia.
En un segundo ensayo, ZOMETA® redujo el número de ERE y prolongó más de dos meses la mediana del tiempo hasta la aparición de un ERE en la población de pacientes con otros tumores sólidos con afectación ósea, cuya mediana de la supervivencia era de sólo seis meses (134 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas y 123 con otros tumores sólidos tratados con ZOMETA®, frente a 130 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas y 120 con otros tumores sólidos tratados con el placebo). Después de los primeros 9 meses de tratamiento, 101 pacientes ingresaron en la fase de extensión de 12 meses y 26 terminaron el periodo de tratamiento de 21 meses. La dosis de 4 mg de ZOMETA® redujo la proporción de pacientes con ERE (39% de los tratados con ZOMETA® frente al 48% de los que recibieron el placebo; p=0,039), prolongó la mediana del tiempo hasta la aparición del primer ERE (236 días con ZOMETA® frente a 155 días con el placebo; p=0,009) y redujo la incidencia anual de eventos por paciente (tasa de morbilidad esquelética de 1,74 con ZOMETA® frente a 2,71 con el placebo; p=0,012). El análisis de los distintos eventos mostró una reducción del 30,7% del riesgo de desarrollar eventos relacionados con el esqueleto en el grupo tratado con ZOMETA® respecto al grupo tratado con el placebo (p=0,003). El efecto del tratamiento en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas pareció ser menor que en aquellos con otros tumores sólidos. El Cuadro 3 presenta los resultados relativos a la eficacia.

Cuadro 2: Resultados de eficacia (pacientes con cáncer de próstata que recibían una hormonoterapia)

Cualquier ERE (+HCM)

Fracturas*

Radioterapia ósea

ZOMETA®
4 mg

Placebo

ZOMETA®
4 mg

Placebo

ZOMETA®
4 mg

Placebo

214

208

214

208

214

208

Proporción de pacientes con ERE (%)

38

49

17

25

26

33

Valor de p

0,028

0,052

0,119

Mediana del tiempo hasta la
aparición de ERE (días)

488

321

NSA

NSA

NSA

640

Valor de p

0,009

0,020

0,055

Tasa de morbilidad esquelética

0,77

1,47

0,20

0,45

0,42

0,89

Valor de p

0,005

0,023

0,060

Reducción del riesgo de sufrir
eventos múltiples** (%)

36

NA

NA

NA

NA

Valor de p

0,002

NA

NA

*Incluye las fracturas vertebrales y no vertebrales. ** Toma en cuenta todos los eventos esqueléticos, el número total y el tiempo transcurrido hasta cada evento durante el ensayo. NSA= No se alcanzó. NA = No es aplicable.

Cuadro 3: Resultados de eficacia (tumores sólidos distintos del cáncer de mama o de próstata)

Cualquier ERE (+HCM)

Fracturas*

Radioterapia ósea

ZOMETA®
4 mg

Placebo

ZOMETA®
4 mg

Placebo

ZOMETA®
4 mg

Placebo

257

250

257

250

257

250

Proporción de pacientes
con ERE (%)

39

48

16

22

29

34

Valor de p

0,039

0,064

0,173

Mediana del tiempo hasta la
aparición de ERE (días)

236

155

NSA

NSA

424

307

Valor de p

0,009

0,020

0,079

Tasa de morbilidad esquelética

1,74

2,71

0,39

0,63

1,24

1,89

Valor de p

0,012

0,066

0,099

Reducción del riesgo de sufrir
eventos múltiples** (%)

30,7

NA

NA

NA

NA

Valor de p

0,003

NA

NA

* Incluye las fracturas vertebrales y no vertebrales. ** Toma en cuenta todos los eventos esqueléticos, el número total y el tiempo transcurrido hasta cada evento durante el ensayo. NSA = No se alcanzó. NA = No es aplicable.
Además, en un tercer ensayo de fase III aleatorizado y con doble enmascaramiento que comparó ZOMETA® (4 mg) con el pamidronato (90 mg), 1122 pacientes (564 tratados con ZOMETA® y 558 con pamidronato) con mieloma múltiple o cáncer de mama y al menos una lesión ósea recibieron 4 mg de ZOMETA® o 90 mg de pamidronato cada 3 o 4 semanas. Ocho pacientes fueron excluidos del análisis de eficacia por no haber cumplido con la buena práctica clínica. La fase de extensión de 12 meses con doble enmascaramiento incluyó a 606 pacientes. El tratamiento duró 24 meses en total. Los resultados indicaron que, para la prevención de los eventos relacionados con el esqueleto, la dosis de 4 mg de ZOMETA® resultó tan eficaz como la dosis de 90 mg de pamidronato. Los análisis de eventos múltiples revelaron una reducción significativa del riesgo del 16% (p=0,030) en los pacientes tratados con 4 mg de ZOMETA®. El Cuadro 4 presenta los resultados relativos a la eficacia.

Cuadro 4: Resultados de eficacia (pacientes con cáncer de mama y mieloma múltiple)

Cualquier ERE (+HCM)

Fracturas*

Radioterapia ósea

ZOMETA®
4 mg

Placebo
90 mg

ZOMETA®
4 mg

Placebo
90 mg

ZOMETA®
4 mg

Placebo
90 mg

561

555

561

555

561

555

Proporción de pacientes
con ERE (%)

48

52

37

39

19

24

Valor de p

0,198

0,653

0,037

Mediana del tiempo hasta la
aparición de ERE (días)

376

356

NSA

714

NSA

NSA

Valor de p

0,151

0,672

0,026

Tasa de morbilidad esquelética

1,04

1,39

0,53

0,60

0,47

0,71

Valor de p

0,084

0,614

0,015

Reducción del riesgo de sufrir
eventos múltiples** (%)

16

NA

NA

NA

NA

Valor de p

0,030

NA

NA

* Incluye las fracturas vertebrales y no vertebrales. ** Toma en cuenta todos los eventos esqueléticos, el número total y el tiempo transcurrido hasta cada evento durante el ensayo. NSA = No se alcanzó. NA = No es aplicable.
En los ensayos clínicos en pacientes con metástasis óseas o lesiones osteolíticas, el perfil de seguridad general fue similar entre todos los grupos de tratamiento (4 mg de ácido zoledrónico, 90 mg de pamidronato y placebo) en cuanto a tipo e intensidad de las reacciones adversas.
ZOMETA® también fue objeto de un ensayo con un diseño comparativo con placebo, con doble enmascaramiento y aleatorizado, en 228 pacientes con metástasis óseas documentadas provocadas por cáncer de mama. El propósito fue evaluar su efecto en la razón de incidencias de eventos relacionados con el esqueleto (ERE), que se calculó como el número total de ERE (excluyendo la hipercalcemia y realizando el ajuste por fracturas anteriores), dividido por el periodo total de exposición al riesgo. Las pacientes fueron distribuidas equitativamente entre los grupos para recibir 4 mg de ZOMETA® o el placebo cada cuatro semanas durante un año. Después de un año, la razón de incidencias de ERE fue de 0,61, lo que indica que el tratamiento con ZOMETA® redujo un 39% la frecuencia de ERE frente al placebo (p=0,027). La proporción de pacientes que presentaron por lo menos un ERE (excluyendo la hipercalcemia) fue del 29,8% en el grupo tratado con ZOMETA®, frente al 49,6% en el grupo del placebo (p=0,003). La mediana del tiempo hasta el inicio del primer ERE no se había alcanzado para el final del estudio en el grupo tratado con ZOMETA® y fue significativamente mayor que con el placebo (p=0,007). Según el análisis de eventos múltiples, ZOMETA® redujo un 41% el riesgo de ERE frente al placebo (razón de riesgos de 0,59, p=0,019).
En el grupo tratado con ZOMETA® disminuyeron las puntuaciones medidas con el Inventario Abreviado del Dolor (BPI) a partir de las 4 semanas y en cada intervalo analítico posterior del estudio, mientras que en el grupo del placebo no se modificaron o aumentaron con respecto a las puntuaciones iniciales (Figura 1). ZOMETA® impidió que empeoraran las puntuaciones de consumo de analgésicos más que el placebo. Por otra parte, el 71,8% de los pacientes tratados con ZOMETA® (frente al 63,1% con el placebo) mostraron una mejora o ningún cambio en la escala de desempeño del ECOG aplicada en la última observación.

Figura 1
Cambio medio de las puntuaciones medidas con el Inventario Abreviado del Dolor (BPI) respecto a las iniciales, por grupo tratado y según el tiempo de participación en el estudio.

Resultados de los ensayos clínicos en el tratamiento de la HCM: Los ensayos clínicos relativos a la hipercalcemia maligna (HCM) indicaron que el efecto del ácido zoledrónico se caracteriza por disminuciones de las concentraciones séricas de calcio y de la excreción urinaria de calcio.
Para comparar los efectos de ZOMETA® con los del pamidronato (90 mg), se combinaron los resultados de dos estudios multicéntricos fundamentales en pacientes con HCM. Según los resultados de este análisis programado desde el principio, las dosis de 4 mg y 8 mg de ZOMETA® mostraron una superioridad estadística frente a 90 mg de pamidronato en la proporción de pacientes que mostraron una respuesta completa en los días 7 y 10. La normalización del calcio sérico corregido fue más rápida en el día 4 con 8 mg de ZOMETA®, y en el día 7 con 4 mg y 8 mg de ZOMETA®. Se observaron los siguientes porcentajes de respuesta:

Cuadro 5: Proporción de pacientes que mostraron una respuesta completa en los estudios combinados de HCM, según el día

Día 4

Día 7

Día 10

ZOMETA® 4 mg (N=86)

45,3% (p=0,104)

82,6% (p=0,005)*

88,4% (p=0,002)*

ZOMETA® 8 mg (N=90)

55,6% (p=0,021)*

83,3% (p=0,010)*

86,7% (p=0,015)*

Pamidronato 90 mg (N=99)

33,3%

63,6%

69,7%

* Los valores de p indican una superioridad estadística sobre el pamidronato.
La mediana del tiempo hasta alcanzar la normocalcemia fue de 4 días. Para el día 10, el porcentaje de respuesta era del 87-88% en los grupos tratados con ZOMETA®, frente al 70% en el grupo que recibió 90 mg de pamidronato. La mediana del tiempo hasta una recidiva (nuevo aumento del calcio sérico corregido en función de la albúmina ≥2,9 mmol/l) fue de 30 a 40 días en los pacientes tratados con ZOMETA®, frente a 17 días con 90 mg de pamidronato. Los resultados indicaron que ambas dosis de ZOMETA® mostraron una superioridad estadística frente a 90 mg de pamidronato con respecto al tiempo hasta la recidiva. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre las dos dosis de ZOMETA®.
En los ensayos clínicos realizados en pacientes con hipercalcemia maligna (HCM), los perfiles generales de seguridad fueron semejantes entre los tres grupos de tratamiento (4 mg y 8 mg de ácido zoledrónico y 90 mg de pamidronato) en cuanto a tipo e intensidad de las reacciones adversas.

FARMACOCINÉTICA: La administración de infusiones únicas o múltiples de 2, 4, 8 y 16 mg de ácido zoledrónico durante 5 y 15 minutos a 64 pacientes con metástasis óseas arrojó los siguientes datos farmacocinéticos, que resultaron ser independientes de la dosis. Después de empezar la infusión de ácido zoledrónico, las concentraciones plasmáticas del medicamento aumentaron rápidamente alcanzando su máximo hacia el final de la infusión, seguidas por un descenso rápido a <10% del nivel máximo después de cuatro horas y a <1% del nivel máximo después de 24 horas. Posteriormente se observó un periodo prolongado de concentraciones muy bajas que no superaron el 0,1% del nivel máximo antes de la segunda infusión del medicamento el día 28.
El ácido zoledrónico administrado por vía intravenosa se elimina mediante un proceso trifásico: Desaparición bifásica rápida de la circulación sistémica, con semi vidas de 0,24 horas (t½ alfa) y de 1,87 horas (t½ beta), seguida por una fase de eliminación larga con una semivida de eliminación terminal de 146 horas (t½ gamma). No se observa acumulación del fármaco en el plasma tras la administración de dosis múltiples cada 28 días. El ácido zoledrónico no se metaboliza y se excreta en forma intacta por vía renal. Durante las primeras 24 horas, el 39 ± 16% de la dosis administrada se recupera en la orina, mientras que el resto permanece unido principalmente al tejido óseo. Desde el tejido óseo se libera de nuevo muy lentamente hacia la circulación sistémica para ser eliminado por vía renal. La depuración total del organismo es de 5,04 ± 2,5 l/h, independientemente de la dosis, sexo, edad, raza y peso corporal. El aumentar el tiempo de infusión de 5 a 15 minutos disminuyó un 30% la concentración de ácido zoledrónico al final de la infusión, pero no influyó en el área bajo la curva de concentraciones plasmáticas en función del tiempo.
No se dispone de datos farmacocinéticos sobre el ácido zoledrónico en pacientes con hipercalcemia o insuficiencia hepática. El ácido zoledrónico no inhibe las enzimas del citocromo P450 humano in vitro, no es objeto de biotransformación y, en los estudios en animales, menos del 3% de la dosis administrada se recuperó en las heces, lo que sugiere que el hígado no desempeña una función importante en la farmacocinética del ácido zoledrónico.
La depuración renal del ácido zoledrónico mostró una correlación positiva significativa con la depuración de creatinina y representa el 75 ± 33% de la depuración de esta última, cuya media en los 64 pacientes con cáncer estudiados fue de 84 ± 29 ml/min (entre 22 y 143 ml/min). El análisis poblacional demostró que en un paciente con una depuración de creatinina de 20 ml/min (insuficiencia renal grave) o de 50 ml/min (insuficiencia moderada), la depuración del ácido zoledrónico prevista sería, respectivamente, del 37% o del 72%, de aquella de un paciente con una depuración de creatinina de 84 ml/min. Sólo se dispone de datos farmacocinéticos limitados en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina <30 ml/min).
El ácido zoledrónico no muestra afinidad por los componentes celulares de la sangre y se une poco a las proteínas plasmáticas (un 56%), independientemente de la concentración de ácido zoledrónico.

DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD
Toxicidad aguda: La máxima dosis intravenosa única no mortal fue de 10 mg/kg en el ratón y de 0,6 mg/kg en la rata.
Toxicidad subcrónica y crónica: El ácido zoledrónico fue bien tolerado al administrarse por vía subcutánea a ratas y por vía intravenosa a perros con dosis de hasta 0,02 mg/kg diarios durante 4 semanas. También fueron bien toleradas las dosis subcutáneas de 0,001 mg/kg/día administradas a la rata y las dosis intravenosas de 0,005 mg/kg/día administradas al perro durante 52 semanas.
Toxicidad durante la reproducción: El ácido zoledrónico fue teratógeno en la rata con dosis subcutáneas ≥0,02 mg/kg a pesar de que no se observaron efectos teratógenos ni fetotóxicos en el conejo, sí se observó toxicidad materna.
Potencial cancerígeno y mutágeno: Las pruebas de mutagenia y carcinogenia mostraron que el ácido zoledrónico no es mutágeno ni cancerígeno.
Tolerancia local: Los ensayos de tolerancia local realizados en conejos indicaron que la administración intravenosa es bien tolerada.

EXCIPIENTES: Manitol, citrato de sodio, agua para preparaciones inyectables.

INCOMPATIBILIDADES: Los estudios con frascos de vidrio y distintos tipos de bolsas y líneas de infusión de cloruro de polivinilo, polietileno y polipropileno (llenadas previamente con solución de cloruro de sodio al 0,9% p/v o solución de glucosa al 5% p/v), no indicaron incompatibilidades con ZOMETA®.
Para evitar posibles incompatibilidades, el concentrado ZOMETA® debe diluirse con solución de cloruro de sodio al 0,9 % p/v o solución de glucosa al 5% p/v.
El concentrado ZOMETA® no debe mezclarse con soluciones que contengan calcio, como la solución de Ringer.

CONSERVACIÓN: Ver asimismo la caja plegable.
ZOMETA® no debe usarse después de la fecha de caduci-
dad indicada en el envase.
Solución reconstituida: La solución de ZOMETA® es estable 24 horas entre 2 y 8 ºC después de diluirse con 100 ml de solución fisiológica o solución de glucosa al 5% p/v.
Después de la dilución aséptica, es preferible usar de inmediato el producto diluido. Si no se usa inmediatamente, la duración y las condiciones de conservación del mismo antes de su uso quedarán bajo la responsabilidad del profesional sanitario. No deben transcurrir más de 24 horas entre la dilución, la conservación en refrigeración a 2-8 ºC y el final de la administración del producto.

INSTRUCCIONES DE USO Y MANIPULACIÓN: El concentrado ZOMETA® de 4 mg/5 ml para solución para infusión es exclusivamente para uso intravenoso. Antes de la administración 5,0 ml de concentrado de un vial (o el volumen de concentrado extraído correspondiente al líquido que se necesite) deben diluirse con 100 ml de solución para infusión sin calcio (solución de cloruro de sodio al 0,9% p/v o solución de glucosa al 5% p/v). Si se refrigera la solución, ésta debe regresar a temperatura ambiente antes de poder administrada (ver Posología y forma de administración).
Nota: ZOMETA® debe conservarse fuera del alcance y la vista de los niños.

INSTRUCCIONES PARA EL PROFESIONAL SANITARIO
Cómo preparar y administrar ZOMETA®: Para preparar una solución para infusión que contenga 4 mg de ZOMETA®, diluir el concentrado ZOMETA® (5,0 ml) con 100 ml de una solución para infusión sin calcio. Si se necesita una dosis menor de ZOMETA®, extraer primero el volumen correcto y luego diluirlo con 100 ml de solución para infusión. Para evitar posibles incompatibilidades, la solución para infusión utilizada para la dilución debe ser de cloruro de sodio al 0,9% p/vo de glucosa al 5% p/v.
No mezclar el concentrado ZOMETA® con soluciones que contengan calcio (por ejemplo con la solución de Ringer).
Instrucciones para la preparación de dosis reducidas de ZOMETA®: Extraer el volumen de concentrado líquido necesario, como se indica a continuación:

4,4 ml

Para una dosis de 3,5 mg

4,1 ml

Para una dosis de 3,3 mg

3,8 ml

Para una dosis de 3,0 mg

Una vez preparada, es preferible usar inmediatamente la solución para infusión ZOMETA®. De lo contrario, su conservación antes de su uso quedará bajo la responsabilidad del profesional sanitario. El producto debe conservarse en refrigeración a 2-8 °C. Antes de administrado, esperar que la solución refrigerada regrese a temperatura ambiente.
El tiempo total entre la dilución, la conservación en refrigeración y el final de la administración no debe sobrepasar 24 horas.
La solución que contiene ZOMETA® debe administrarse en forma de una infusión intravenosa única durante por lo menos 15 minutos. Debe comprobarse la correcta hidratación del paciente antes y después de la administración de ZOMETA®.
Los estudios con frascos de vidrio y distintos tipos de bolsas y líneas de infusión de cloruro de polivinilo, polietileno y polipropileno (llenadas previamente con solución de cloruro de sodio al 0,9 % p/vo solución de glucosa a 15 % p/v), no indicaron incompatibilidades con ZOMETA®.
Como no existen datos sobre la compatibilidad de ZOMETA® con otras substancias administradas por vía intravenosa, ZOMETA® no debe mezclarse con otros medicamentos/ sustancias, y siempre debe administrarse por una línea de infusión separada.

Fabricante: Ver la caja plegable.
Prospecto de envase internacional.
Fecha: abril de 2006.
® = Marca registrada
Novartis Pharma AG, Basilea, Suiza.
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Telf.: 494-2788, Fax: 494-2673